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2022年7月6日，《腫瘤學(xué)年鑒》雜志刊登發(fā)表了歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)工作組關(guān)于癌癥患者使用ctDNA檢測(cè)的新建議，專家組強(qiáng)調(diào)了在檢測(cè)前、閱讀報(bào)告然后將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床行動(dòng)時(shí)需要考慮的主要問題和建議，并支持ctDNA作為晚期癌癥患者基因分型和治療選擇的標(biāo)準(zhǔn)。此外，在新的ESMO建議中，還就ctDNA在未來(lái)的其他可能應(yīng)用場(chǎng)景提供了一些見解，例如癌癥篩查，MRD評(píng)估，MR監(jiān)測(cè)和治療反應(yīng)的早期評(píng)估，但仍然缺乏實(shí)用性證據(jù)。

亮 點(diǎn)

ctDNA檢測(cè)技術(shù)方面建議

● ctDNA檢測(cè)的采血時(shí)間應(yīng)根據(jù)臨床情況謹(jǐn)慎選擇，因?yàn)椴煌囊蛩貢?huì)影響ctDNA的釋放（例如，正在接受的治療、并發(fā)的炎癥過程及手術(shù)）。術(shù)后檢測(cè)ctDNA-MRD，理想情況下應(yīng)該在術(shù)后至少1周進(jìn)行，對(duì)于愈合時(shí)間較長(zhǎng)的大手術(shù)，可能需要2周或更長(zhǎng)時(shí)間。晚期癌癥基因分型，在積極治療有效或無(wú)進(jìn)展腫瘤中應(yīng)避免采血，以盡量減少假陰性結(jié)果。

● 在血液樣本采集管選擇時(shí)，應(yīng)根據(jù)ctDNA處理的時(shí)間和所使用的檢測(cè)方法進(jìn)行選擇（例如，選擇EDTA采血管還是cfDNA采血管）。

● 如果血漿樣本暫不進(jìn)行ctDNA提取，應(yīng)長(zhǎng)期儲(chǔ)存在 -80℃，溫度變化最小，并盡可能減少連續(xù)的凍融。

● 假陰性（實(shí)際存在于腫瘤中但未檢測(cè)出的變異）是ctDNA檢測(cè)的一個(gè)重要問題，可能是血漿ctDNA水平低、檢測(cè)靈敏度不足或“非脫落”腫瘤（non-shedding tumor，即腫瘤本身不釋放ctDNA）。

● CHIP（克隆性造血）突變是ctDNA檢測(cè)中假陽(yáng)性的常見原因，因此，建議對(duì)血漿ctDNA和白細(xì)胞DNA進(jìn)行同步檢測(cè)分析，進(jìn)而排除CHIP突變。

● ctDNA可能會(huì)檢測(cè)到癌癥易感基因的致病性胚系變異（例如，BRCA1，BRCA2，PALB2），并且此類變異的檢測(cè)需要使用經(jīng)過驗(yàn)證的檢測(cè)方法進(jìn)行返回式檢測(cè)，以確認(rèn)體系變異和胚系變異。

● 未來(lái)，臨床基因分型檢測(cè)應(yīng)適用于評(píng)估腫瘤純度，以便對(duì)未檢測(cè)到的結(jié)果進(jìn)行可靠性預(yù)測(cè)，并可靠的進(jìn)行真陰性預(yù)測(cè)。這可以通過生物信息分析來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如檢測(cè)一個(gè)替代腫瘤，而不是CHIP，衍生突變具有足夠高的等位基因比例，或正交純度分析。

特殊腫瘤部位建議：

● 血漿ctDNA檢測(cè)的靈敏度在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性疾病和原發(fā)性腦腫瘤中較低，ctDNA檢測(cè)不適合對(duì)此類患者進(jìn)行基因分型，但如果這是基因分型的唯一樣本來(lái)源，可以嘗試。

晚期癌癥基因分型建議：

● 對(duì)于晚期癌癥患者，經(jīng)過驗(yàn)證且足夠靈敏的ctDNA檢測(cè)可用于常規(guī)實(shí)踐中的基因分型并指導(dǎo)靶向治療。

● ctDNA檢測(cè)被推薦作為組織基因分型的替代選擇，特別是對(duì)于臨床需要快速檢測(cè)結(jié)果以做出緊急治療決策的侵襲性腫瘤類型，如NSCLC等。這同樣適用于組織活檢不可用或不合適的情況。

● 當(dāng)癌癥進(jìn)展時(shí)，無(wú)論是首次治療還是后線治療，都應(yīng)通過ctDNA檢測(cè)進(jìn)行基因分型。當(dāng)腫瘤對(duì)治療有反應(yīng)時(shí)采集樣本進(jìn)行ctDNA檢測(cè)，此時(shí)的靈敏度會(huì)降低。

● 對(duì)于晚期癌癥的基因分型，臨床實(shí)踐中 RT-PCR、dPCR 和 NGS 檢測(cè)之間的選擇應(yīng)根據(jù)可獲得性、報(bào)銷狀態(tài)和每種腫瘤類型的“1級(jí)可操作性基因變異”的數(shù)量來(lái)確定。

● 對(duì)于高外顯率的癌癥易感基因（如BRCA1、BRCA2、PALB2）的致病變異解讀應(yīng)謹(jǐn)慎；應(yīng)使用經(jīng)過驗(yàn)證的胚系檢測(cè)方法以確認(rèn)體系變異和胚系變異。

● 考慮到ctDNA的適度臨床敏感性和陰性預(yù)測(cè)值，對(duì)于未檢測(cè)到可操作變異的ctDNA結(jié)果應(yīng)提示進(jìn)行返回式腫瘤組織檢測(cè)。對(duì)于專家用戶，如果可以確認(rèn)樣本中存在足夠的ctDNA純度（整體ctDNA水平或檢測(cè)到的變異的等位基因頻率分析），可能不需要進(jìn)行返回式腫瘤組織檢測(cè)。

● ctDNA檢測(cè)對(duì)基因融合和拷貝數(shù)變異的靈敏度較低，如果條件允許，應(yīng)在組織中檢測(cè)這些變異。

● 所有腫瘤科醫(yī)生都應(yīng)該有機(jī)會(huì)接觸MTB（分子腫瘤專家委員會(huì)），在早期接受教育以確保對(duì)結(jié)果的正確解釋，并對(duì)疑難病例進(jìn)行討論以確保做出適當(dāng)?shù)臎Q策。

晚期癌癥動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)建議：

● 沒有足夠的證據(jù)表明需要在治療期間定期監(jiān)測(cè)ctDNA。盡管早期ctDNA動(dòng)力學(xué)與預(yù)后結(jié)果密切相關(guān)，并且可能在臨床進(jìn)展前數(shù)月發(fā)現(xiàn)耐藥突變，但沒有足夠的證據(jù)表明根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)采取行動(dòng)措施可以改善預(yù)后。應(yīng)需要進(jìn)行隨機(jī)介入臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估ctDNA監(jiān)測(cè)的效用。

早期癌癥MRD/MR建議：

● 多項(xiàng)臨床有效性研究表明，對(duì)早期癌癥的治愈性治療后采用經(jīng)過驗(yàn)證優(yōu)化的ctDNA-MRD檢測(cè)方法，可以預(yù)測(cè)未來(lái)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

● 在缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)證據(jù)的情況下，目前沒有證據(jù)表明ctDNA-MRD檢測(cè)可用于指導(dǎo)臨床治療或安全去強(qiáng)化治療。

綜合而言，液體活檢，尤其是ctDNA檢測(cè)，越來(lái)越多地用于臨床實(shí)踐，并且已有足夠的證據(jù)表明晚期癌癥基因分型的臨床效用以指導(dǎo)臨床治療，特別是在組織活檢不理想或時(shí)間至關(guān)重要的情況下。臨床應(yīng)用中必須考慮ctDNA檢測(cè)基因融合和拷貝數(shù)變異靈敏度較低及CHIP突變引起“假陽(yáng)性”結(jié)果的問題。此外，由于缺乏實(shí)用性證據(jù)，因此不建議將ctDNA檢測(cè)用于其他可能的目的，如癌癥篩查，MRD評(píng)估，MR監(jiān)測(cè)和治療反應(yīng)的早期評(píng)估。目前正在開發(fā)的ctDNA新技術(shù)，如基于甲基化模式的測(cè)序、基于片段化模式的測(cè)序或新型超靈敏突變檢測(cè)方法，有可能優(yōu)化在這些新環(huán)境中的效用。正在進(jìn)行的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)可能為在多種臨床場(chǎng)景下采用ctDNA檢測(cè)并進(jìn)行決策提供證據(jù)基礎(chǔ)。