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近日，以色列魏茨曼科學(xué)研究所的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》雜志上發(fā)表了題為“Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors”的研究論文。

該研究證實，癌癥患者的B淋巴細胞可以產(chǎn)生專門針對腫瘤的天然抗體，這位新的腫瘤免疫療法鋪平了道路，有望使用這種不同的、前所未用的免疫系統(tǒng)武器——天然抗體。

在過去的幾年里，科學(xué)家們在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了天然抗體，它們很可能是由身體產(chǎn)生的，與癌癥沒有任何關(guān)系。間接證據(jù)也表明，這些天然抗體確實提供了某種抗腫瘤益處。例如，那些比其他人活得更久、對抗癌藥物更敏感的患者，被發(fā)現(xiàn)其腫瘤中產(chǎn)生抗體的B細胞的數(shù)量更多。

然而，僅憑這些證據(jù)仍然沒有辦法確定這些細胞及其產(chǎn)生的抗體是否有助于提高腫瘤患者的存活率，就算這種效益確實存在，那么它們又是如何實現(xiàn)這一壯舉的呢？

Ziv Shulman實驗室一直致力于研究B細胞的性質(zhì)和功能，而Irit Sagi實驗室則在創(chuàng)建侵襲性癌癥的細胞模型以及研究體內(nèi)抗體機制方面擁有專長。為了檢測癌癥中的抗體靶點，這兩個實驗展開了合作，研究了由以色列拉賓醫(yī)學(xué)中心Ram Eitan教授提供的幾十份卵巢癌樣本。

經(jīng)過長達六年的研究，研究團隊證明，腫瘤組織中的天然抗體對腫瘤細胞進行了有針對性的攻擊，并精確地結(jié)合到腫瘤分子上。研究人員對腫瘤內(nèi)B細胞的基因組進行測序，并識別出編碼與腫瘤結(jié)合的抗體的不同基因片段。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，這些卵巢癌樣本中含有異常高水平的MMP14酶——一種關(guān)鍵的膜結(jié)合蛋白酶。在正常人中，這種剪刀狀的酶在再生或傷口愈合過程中扮演著重要的角色。然而，在癌癥患者中，MMP14處于失控狀態(tài)，它切割癌細胞周圍的基質(zhì)，從而幫助癌細胞侵入周圍的組織并擴散到其他器官，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。

在免疫系統(tǒng)攻擊MMP14的過程中，一些抗體經(jīng)歷了各種各樣的進化：它們積累了一些突變，提高了它們對腫瘤的適應(yīng)性，特別是對這種酶的適應(yīng)性。

Ziv Shulman教授表示，我們沒有想到在腫瘤組織周圍也會出現(xiàn)這樣的進化。這些改變通常發(fā)生在傳染性疾病中，抗體逐漸獲得突變，幫助它們更好地消滅病原體。但癌癥是患者自身組織的一部分，或者在免疫系統(tǒng)中被稱為“自我”的組織。

但無論如何，這些抗體針對的是人體自身的一種酶，這一事實本身就令人驚訝。因為免疫系統(tǒng)對人體組織的攻擊通常是有害的，會導(dǎo)致自身免疫性疾病。然而，對于癌癥來說，這個過程顯然是有益的，而同樣令人費解的是為什么這種有益的過程并沒有能殺死腫瘤。

Irit Sagi教授表示，一個潛在的原因可能是免疫系統(tǒng)的衰竭。癌癥發(fā)展需要數(shù)月甚至數(shù)年時間，在與癌癥抗爭了這么長時間之后，免疫系統(tǒng)可能已經(jīng)筋疲力盡，無法提供有效殺死腫瘤所需的全套武器。例如，除了抗體之外，還需要自然殺傷細胞（NK Cells）來達到這個目的。

事實上，研究人員發(fā)現(xiàn)，從卵巢癌患者身上提取的組織樣本中，雖然存在一定數(shù)量的天然抗體，但很少有自然殺傷細胞。當他們將自然殺傷細胞和天然抗體一起加入腫瘤細胞培養(yǎng)物中時，自然殺傷細胞可以很迅速地殺死腫瘤細胞。

這些發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫療法開辟了一條新途徑——充分利用天然抗腫瘤抗體。這些天然抗體可能有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞上以前未知的靶標，讓免疫療法可以更有效地針對這些目標。此外，這些天然抗體也可能有助于對癌癥的早期檢測或診斷，也可以被開發(fā)成單獨使用的藥物，或與其他療法結(jié)合使用。