目前，在遺傳性結(jié)直腸癌（CRC）或子宮內(nèi)膜癌的常規(guī)篩查中，臨床實(shí)驗(yàn)室主要通過(guò)免疫組化（IHC）檢測(cè)高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白的表達(dá)。隨著臨床研究深入和擴(kuò)大，免疫組化等癌癥相關(guān)檢測(cè)和分析方法在制定多種晚期實(shí)體惡性腫瘤的治療決策中也變得越來(lái)越重要。例如，程序性死亡受體-1（PD-1）抑制療法正在成為晚期MSI-High或錯(cuò)配修復(fù)缺陷 （dMMR）癌癥患者的有效治療選擇。
近日，美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（CAP）建議醫(yī)務(wù)工作者在檢測(cè)dMMR或MSI以指導(dǎo)患者的免疫治療決策時(shí)，需仔細(xì)選擇要執(zhí)行的檢測(cè)方法，并在某些癌癥中優(yōu)先考慮免疫組織化學(xué)和PCR，而不是新一代測(cè)序技術(shù)（NGS）方法。該指南已發(fā)表在Archives of Pathology and Laboratory Medicine雜志，旨在幫助腫瘤學(xué)家和病理學(xué)家準(zhǔn)確評(píng)估患者是否有必要使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校病理學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)系主任Russell Broaddus表示，在過(guò)去五年中，利用已批準(zhǔn)的生物標(biāo)志物進(jìn)行治療存在嚴(yán)重的混亂和不一致。在談到用于確定MSI和dMMR的免疫檢查點(diǎn)抑制劑資格的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)時(shí)，Broaddus說(shuō)：“人們將所有不同的檢測(cè)方法等同起來(lái)，即使用什么檢測(cè)方法并不重要，結(jié)果都是MSI，任何檢測(cè)方法都能檢測(cè)到。但是當(dāng)分析胃腸道以外的癌癥類(lèi)型時(shí)，這種做法很快就不適用了。”他特別強(qiáng)調(diào)了CAP的立場(chǎng)，即除了CRC之外，目前還沒(méi)有證據(jù)支持使用NGS檢測(cè)dMMR。
IHC與PCR、NGS：選擇哪個(gè)？
在評(píng)估可用的檢測(cè)方法時(shí)，專(zhuān)家組考慮了MMR蛋白MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的IHC檢測(cè)以及基于PCR和NGS的MSI和dMMR檢測(cè)。最終，該小組提出了六個(gè)圍繞檢測(cè)選擇的循證指南聲明和三個(gè)良好實(shí)踐聲明，以幫助該領(lǐng)域評(píng)估患者的dMMR和MSI狀態(tài)。
六個(gè)圍繞檢測(cè)選擇的循證指南聲明總結(jié)
第一，對(duì)于CRC患者，強(qiáng)烈建議病理學(xué)家使用IHC確定MMR或PCR確定MSI。
第二，對(duì)于胃食管癌或小腸癌患者，應(yīng)使用MMR-IHC或PCR檢測(cè)MSI，而不是NGS。
第三，對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者，強(qiáng)烈推薦使用MMR-IHC而不是PCR或基于NGS的MSI檢測(cè)。
第四，對(duì)于除CRC、胃食管癌、小腸癌和子宮內(nèi)膜癌以外的其他癌癥類(lèi)型，該指南承認(rèn)尚未確定最佳方法，并且在考慮使用最佳測(cè)試的過(guò)程中，腫瘤學(xué)家和病理學(xué)家應(yīng)注意“必須對(duì)正在檢測(cè)的特定癌癥類(lèi)型進(jìn)行充分驗(yàn)證，仔細(xì)考慮通過(guò)NGS或PCR檢測(cè)MMR-IHC和MSI的性能特征?！?/span>
第五，不應(yīng)將腫瘤突變負(fù)荷（TMB）視為檢測(cè)dMMR狀態(tài)的替代指標(biāo)。
第六，如果對(duì)患者進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑資格分析發(fā)現(xiàn)與Lynch綜合征一致的dMMR，強(qiáng)烈建議病理學(xué)家將此發(fā)現(xiàn)傳達(dá)給患者的主治醫(yī)生，因?yàn)檫@是一種增加其他癌癥風(fēng)險(xiǎn)的遺傳性綜合征。
Broaddus坦言：“第四項(xiàng)建議更多地是對(duì)巨大知識(shí)差距的關(guān)注，而不是具體的建議。廣泛的NGS檢測(cè)可能對(duì)試圖通過(guò)一次評(píng)估獲取盡可能多腫瘤分子信息的腫瘤學(xué)家有吸引力，但這種便利不應(yīng)超過(guò)這樣一個(gè)事實(shí)，即對(duì)于許多癌癥類(lèi)型，尚沒(méi)有足夠的證據(jù)表明NGS可準(zhǔn)確地確定dMMR或MSI狀態(tài)。臨床醫(yī)務(wù)工作者需要認(rèn)識(shí)到，如果進(jìn)行NGS，可能無(wú)法捕獲其他癌癥類(lèi)型的高水平MSI，尤其是在胃腸道癌癥之外?！?/span>
對(duì)于第五條建議，Broaddus及其同事強(qiáng)調(diào)：“TMB-H雖然在某些情況下可能是dMMR或MSI-H狀態(tài)的標(biāo)志，但并不能視為與其他兩個(gè)生物標(biāo)志物相同?！?/span>
對(duì)于不一致檢測(cè)結(jié)果的處理
已發(fā)布的指南文件中的三個(gè)良好實(shí)踐聲明集中于腫瘤學(xué)家和病理學(xué)家在出現(xiàn)不一致檢測(cè)結(jié)果時(shí)應(yīng)該如何處理。這一點(diǎn)對(duì)于IHC尤其重要，因?yàn)檫@是專(zhuān)家在許多指南中首先推薦的檢測(cè)方法。不過(guò)在某些情況下，該方法可以根據(jù)病理學(xué)家的個(gè)人注釋產(chǎn)生不同的結(jié)果。新CAP指南中包含的良好實(shí)踐聲明在處理差異方面提供了一些指導(dǎo)。
Broaddus表示：“IHC的好處在于更普遍，很多基礎(chǔ)的臨床實(shí)驗(yàn)室能夠進(jìn)行這一操作，但缺點(diǎn)是具有一定的主觀性，而且需要具備一定的專(zhuān)業(yè)知識(shí)。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，病理學(xué)家的培訓(xùn)計(jì)劃應(yīng)該包括更多關(guān)于如何解釋IHC的檢測(cè)結(jié)果?！?/span>
三個(gè)良好實(shí)踐聲明總結(jié)
第一，如果檢測(cè)結(jié)果不一致，病理學(xué)家應(yīng)將IHC的dMMR或NGS、PCR檢測(cè)的MSI的任何證據(jù)解釋為陽(yáng)性結(jié)果，從而使患者有資格接受免疫治療。
第二，在考慮不同方法產(chǎn)生不一致檢測(cè)結(jié)果時(shí)，病理學(xué)家應(yīng)該執(zhí)行替代技術(shù)或在不同的腫瘤塊上重復(fù)相同的技術(shù)。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該對(duì)不一致的檢測(cè)結(jié)果建立一個(gè)強(qiáng)有力的同行評(píng)審程序。
最后，在MMR-IHC克隆丟失的情況下，病理學(xué)家應(yīng)通過(guò)PCR進(jìn)行MSI驗(yàn)證，特別是在IHC丟失MMR蛋白的腫瘤解剖區(qū)域。
結(jié)語(yǔ)
雖然目前的CAP指南對(duì)于專(zhuān)門(mén)解決結(jié)直腸和胃腸道腫瘤以外的癌癥類(lèi)型而言含糊不清，與此同時(shí)，對(duì)于超出上述范圍的癌癥，目前沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦針對(duì)dMMR或MSI狀態(tài)的特定類(lèi)型的檢測(cè)方法。但 Broaddus強(qiáng)調(diào)委員會(huì)希望通過(guò)未來(lái)的更新來(lái)改變這一點(diǎn)。
Broaddus謹(jǐn)慎地指出：“液體活檢方法不在CAP指南中考慮的檢測(cè)方法之列。個(gè)人認(rèn)為，液體活檢方法仍處于實(shí)驗(yàn)階段，尤其是對(duì)于這種應(yīng)用。雖然該方法確實(shí)對(duì)其他精準(zhǔn)腫瘤學(xué)應(yīng)用具有明確的價(jià)值，例如尋找脫落DNA中的特定突變以獲得活檢難以觸及的腫瘤患者，但在CAP看來(lái)，為了確定患者是否符合dMMR或MSI狀態(tài)的免疫治療資格，基于液體活檢的方法仍處于試驗(yàn)階段?！?/span>
總之，對(duì)于大多數(shù)胃腸道和子宮內(nèi)膜以外的癌癥類(lèi)型，沒(méi)有足夠的公開(kāi)證據(jù)推薦一種特定的臨床檢測(cè)方法。在缺乏公開(kāi)證據(jù)的情況下，免疫組化是一種可接受的方法，并且在大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室中很容易實(shí)現(xiàn)。
全國(guó)共有49家實(shí)驗(yàn)室報(bào)名參加，其中45家提交有效結(jié)果，僅23家通過(guò)評(píng)價(jià)活動(dòng)，通過(guò)率為51.1%。
由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）主辦的"2020年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì)"近日于線上順利召開(kāi)，會(huì)上專(zhuān)家學(xué)者們對(duì)2020CSCO消化道腫瘤指南更新做了總結(jié)，近幾年頗受關(guān)注的免疫治療在新版指南中地位突顯，地位相較于舊版指南有所提升。
由伯明翰大學(xué)癌癥研究中心英國(guó)臨床試驗(yàn)小組領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)開(kāi)拓性的肺癌研究強(qiáng)調(diào)了下一波精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，特別是治療基因組復(fù)雜癌癥需要考慮的重要因素。
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