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2020年，以色列魏茨曼科學(xué)研究所（Weizmann Institute of Science）的癌癥生物學(xué)家Ravid Straussma博士和世界上其他幾個(gè)研究小組在腫瘤微環(huán)境中成功發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的存在，這個(gè)發(fā)現(xiàn)啟發(fā)了他和其他科學(xué)家們的進(jìn)一步探索——如果腫瘤是細(xì)菌的家，那么微生物組的另一個(gè)主要成員真菌是否也會(huì)在腫瘤中定居？近日發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上的兩篇新論文為這個(gè)問(wèn)題提供了答案，這兩篇獨(dú)立的研究工作在人體腫瘤中都鑒定出了真菌的基因蹤跡，并一致性地發(fā)現(xiàn)腫瘤中的真菌群落影響腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展，并可能可作為預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

這兩篇文章的其中一篇來(lái)自Ravid Straussma博士課題組和加州大學(xué)圣地亞哥分校的合作者，另一篇?jiǎng)t來(lái)自康奈爾大學(xué)Weill Cornell醫(yī)學(xué)院和杜克大學(xué)的合作團(tuán)隊(duì)。為了找到腫瘤中真菌存在的證據(jù)，Straussma博士和組內(nèi)兩名博士后Lian Narunksy-Haziza博士和Ilana Livyatan博士開始研究來(lái)自美國(guó)、歐洲和以色列各地的腫瘤樣本，試圖從中尋找真菌DNA的痕跡，并進(jìn)一步分析不同腫瘤類型內(nèi)的真菌組成，以獲取更多的信息。同時(shí)，他們?cè)赨CSD的合作者在癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到了真菌序列，為腫瘤組織中真菌的存在提供了初步證據(jù)。另一篇文章的主要完成者，杜克大學(xué)和康奈爾大學(xué)的科學(xué)家們也利用了基因組圖譜進(jìn)行探索，兩個(gè)小組都找到了他們所尋求的答案。

通過(guò)對(duì)四個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中所納入的35種癌癥、17,401名患者的組織、血液及血漿樣本進(jìn)行分析，Straussma博士的研究團(tuán)隊(duì)在多種常見(jiàn)癌癥類型（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、結(jié)腸癌、肺腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、骨癌）中發(fā)現(xiàn)了真菌DNA的存在。與陰性對(duì)照相比，癌癥組織中的真菌DNA豐度顯著升高，并且不同類型癌癥中真菌的群落組成各有差異；腫瘤組織中真菌的豐度顯著低于細(xì)菌，提示腫瘤組織中的優(yōu)勢(shì)菌群也許并不是真菌。而在另一篇研究中，研究人員也觀察到了相似的研究結(jié)果，并進(jìn)一步闡明了不同腫瘤樣本中的菌群結(jié)構(gòu)特征：比如頭頸癌、結(jié)直腸癌具有高度相似的真菌組成，胃和消化道腫瘤也是如此，而非消化道腫瘤的真菌群落則大為不同。其中，念珠菌屬和釀酒酵母在消化道腫瘤中有著較高的豐度，而芽生菌屬和馬拉色菌則分別在肺腺癌和乳腺癌中大量存在。

兩篇研究都指向一個(gè)結(jié)論——對(duì)于特定的癌癥類型來(lái)說(shuō)，真菌群落的組成影響著癌癥的發(fā)生與進(jìn)展。在Straussma博士的研究隊(duì)列中，他們發(fā)現(xiàn)子囊菌門（A）和擔(dān)子菌門（B）是腫瘤內(nèi)真菌群落的優(yōu)勢(shì)菌群，在結(jié)腸癌中兩種群落的比值最高（A/B=8.8），而在黑色素瘤中該比值最低（A/B = 0.86），這一結(jié)果與既往在腸道菌群和皮膚菌群中的研究發(fā)現(xiàn)相一致，表明組織特異性的菌群生態(tài)很可能是造成腫瘤組織中群落組成差異的根源。研究者進(jìn)一步分析了真菌-細(xì)菌和免疫反應(yīng)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)3種真菌的共存組合（作者將其命名為“myocotype”）很可能驅(qū)動(dòng)了真菌-細(xì)菌-宿主免疫反應(yīng)：F1（馬拉色菌屬-柱隔孢屬-毛孢子菌屬），F(xiàn)2（曲霉屬-念珠菌屬），F(xiàn)3（包括亞羅酵母屬在內(nèi)的多個(gè)屬）。人體抗腫瘤免疫反應(yīng)與癌癥發(fā)生、病程進(jìn)展、對(duì)免疫療法的響應(yīng)、乃至患者最終的預(yù)后密切相關(guān)，真菌組合與宿主免疫反應(yīng)之間的相關(guān)性使其有望作為腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物。正如所料，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤中真菌群落組成對(duì)于癌癥的診斷和預(yù)后判斷具有參考價(jià)值，某些真菌屬的占比可以預(yù)測(cè)泛癌種的總生存率；臨床評(píng)估結(jié)果表明，組織和血漿中的真菌組成具有診斷和預(yù)后評(píng)估的應(yīng)用潛力，并且它們可以與細(xì)菌群落一起協(xié)同用于癌癥的臨床評(píng)估。

在康奈爾大學(xué)/杜克大學(xué)的研究中，研究者同樣發(fā)現(xiàn)了不同癌癥類型與真菌群落的關(guān)聯(lián)以及真菌之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，并鑒定出了相應(yīng)的“核心菌”。結(jié)果表明，白色念珠菌和釀酒酵母菌屬是消化道腫瘤中的“核心菌屬”，它們推動(dòng)了腫瘤真菌生態(tài)中的多物種整體變化和相互作用。而發(fā)生在腫瘤真菌生態(tài)中的變化影響著腫瘤免疫環(huán)境，繼而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。譬如，研究者發(fā)現(xiàn)念珠菌與促炎癥免疫通路的表達(dá)上調(diào)相關(guān)，特別是在胃癌中；而在下消化道癌癥中，念珠菌則與促腫瘤轉(zhuǎn)移和細(xì)胞黏附相關(guān)的基因表達(dá)失調(diào)相關(guān)。對(duì)此，研究人員認(rèn)為念珠菌可能通過(guò)促使腫瘤局部炎癥上調(diào)、緊密連接通透性增加以及上皮屏障功能喪失來(lái)發(fā)揮促癌作用。此外，作者還發(fā)現(xiàn)念珠菌/酵母菌的比例在早期結(jié)腸癌中較低，而當(dāng)疾病進(jìn)展至IV期時(shí)顯著升高，顯示念珠菌與腫瘤進(jìn)展可能有著密切關(guān)聯(lián)?；颊叩纳媛史治鼋Y(jié)果表明，具有高豐度念珠菌腫瘤患者的生存率顯著降低。最后，研究者對(duì)原發(fā)性結(jié)直腸樣本進(jìn)行測(cè)序，并對(duì)其進(jìn)行微生物分離培養(yǎng)，在結(jié)合RNA檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，下消化道腫瘤組織中存在著活體、具有轉(zhuǎn)錄活性的念珠菌。因此，作者認(rèn)為靶向念珠菌感染與相關(guān)炎癥的治療干預(yù)，或可成為潛在有效的癌癥聯(lián)合療法。

盡管這兩篇研究已經(jīng)揭示了真菌與癌癥發(fā)生、進(jìn)展之間的相關(guān)性，但是迄今的實(shí)驗(yàn)證據(jù)并沒(méi)有明確指出腫瘤中真菌所發(fā)揮的具體功能。研究的完成者之一，Straussman博士認(rèn)為探明這些問(wèn)題不僅是未來(lái)研究的關(guān)鍵，更是重塑我們對(duì)癌癥的理解的方式——我們不僅將癌癥視為一種疾病，而是一個(gè)“生態(tài)系統(tǒng)”。