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      Nature:重磅免疫療法竟然還能清除衰老細(xì)胞

      發(fā)布時間:2022-11-04 10:27 文章作者:云鴻科技 瀏覽次數(shù):834
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      今日,頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表了一篇來自東京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的研究成果。研究人員發(fā)現(xiàn),重磅抗癌療法PD-1抑制劑竟然還能清除衰老的細(xì)胞,這一研究成果拓寬了抗PD-1免疫療法的應(yīng)用范圍,使其具有治癌和抗衰老“二合一”的雙重功能。


      除了防御病原體,免疫系統(tǒng)的另一功能在于清除衰老細(xì)胞,衰老細(xì)胞的積累會引發(fā)炎癥及相關(guān)疾病的發(fā)生。然而,目前我們對于免疫系統(tǒng)如何識別、清理衰老細(xì)胞的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。針對這一問題,東京大學(xué)的兩個研究小組合作開展了科研工作,他們將重點(diǎn)放在細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1上。


      說到PD-1抑制劑想必大家都不陌生,以抗PD-1療法為代表的免疫療法在癌癥治療中大展身手,改變了無數(shù)癌癥患者的治療結(jié)局,在病魔的陰影下延續(xù)生命。為表彰這一卓越貢獻(xiàn),2018年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給了免疫療法先驅(qū)James Allison教授和本庶佑教授,他們在開發(fā)抗PD-1和抗CTLA-4療法方面的工作徹底改變了人類對抗癌癥的格局。


      PD-1抑制劑帶給我們的驚喜并不止于癌癥治療。近年來一些研究發(fā)現(xiàn),PD-1抑制劑還有一些令人欣喜的副作用。JAMA Dermatology的一篇文章曾報(bào)道,一部分接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者出現(xiàn)了“白發(fā)變黑”的現(xiàn)象,并且這些患者對PD-1/PD-L1抑制劑治療的反應(yīng)普遍良好。作為衰老的表現(xiàn)之一,老年白頭通常被認(rèn)為是不可逆轉(zhuǎn)的,PD-1/PD-L1抑制劑治療的這些副作用無疑暗示著它們與機(jī)體衰老過程之間存在著密切聯(lián)系。


      衰老細(xì)胞的積累是與衰老相關(guān)炎癥發(fā)生的主要原因,容易引起各種與衰老有關(guān)的疾病。目前,我們對于衰老細(xì)胞積累的分子基礎(chǔ)、以及它們是否可作為改善衰老過程靶點(diǎn)的前景仍知之甚少。這篇《自然》的研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1抑制劑居然可以清除衰老細(xì)胞,為人體對抗衰老提供了新的思路。


      為了探明PD-1/PD-L1和衰老之間的確切關(guān)系,研究者首先在細(xì)胞和小鼠模型中分析了幾種免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)PD-L1是唯一的一個在衰老細(xì)胞中顯著增多的免疫檢查點(diǎn)蛋白。相應(yīng)地,PD-L1陽性(PD-L1+)的衰老細(xì)胞也更易在年老小鼠體內(nèi)堆積,表明PD-L1+衰老細(xì)胞在體內(nèi)會隨著年齡的增長而積累。這些發(fā)現(xiàn)提示我們,PD-L1很可能是連接機(jī)體免疫和衰老的交叉點(diǎn)。


      由于PD-L1調(diào)控著人體免疫系統(tǒng)的反應(yīng),作者推測衰老細(xì)胞表面的大量PD-L1可能使其逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視,后續(xù)的研究結(jié)果證實(shí)了這一猜想:PD-L1陰性細(xì)胞對T細(xì)胞免疫監(jiān)視敏感,而PD-L1陽性的細(xì)胞卻對此有抵抗力、可以成功逃脫免疫監(jiān)視,即使是在機(jī)體出現(xiàn)衰老相關(guān)的分泌表型(SASP)的情況下。


      SASP是細(xì)胞衰老的一個代表性表型,它通過釋放多種炎性細(xì)胞因子來吸引免疫細(xì)胞進(jìn)入受損組織,繼而參與對衰老細(xì)胞的免疫監(jiān)視。研究人員發(fā)現(xiàn)PD-L1的表達(dá)與較高水平的SASP相關(guān),與此一致的是,當(dāng)他們給小鼠注射抗PD-1藥物后,小鼠體內(nèi)具有殺傷能力的T細(xì)胞——CD8+ T細(xì)胞被激活,繼而導(dǎo)致p16+(衰老細(xì)胞標(biāo)志物)細(xì)胞總數(shù)、以及衰老細(xì)胞群中PD-L1+細(xì)胞的數(shù)量減少。此外,各種與衰老相關(guān)的表型得到改善(比如肺泡容積、肝臟脂肪堆積狀況、抓握力、運(yùn)動能力)。


      本研究結(jié)果表明,PD-L1在衰老細(xì)胞/正常細(xì)胞之間的異質(zhì)性表達(dá),在衰老細(xì)胞累積以及與衰老相關(guān)的炎癥中起著重要作用,通過阻斷PD-1來消除PD-L1+的衰老細(xì)胞或許是一種頗具前景的抗衰老治療策略。


      免疫系統(tǒng)對人體的重要性不言而喻,通過增強(qiáng)或抑制免疫系統(tǒng)功能來治療疾病的治療手段(即免疫療法)為癌癥、免疫性疾病等一系列病癥的治療帶來了革命性變化。在這篇研究中,研究人員成功找到了連接衰老-免疫的交叉點(diǎn)——PD-1/PD-L1,并證明了它作為抗衰老治療靶點(diǎn)的潛力。這些研究發(fā)現(xiàn)令人耳目一新,不僅增進(jìn)了我們對衰老背后機(jī)制的了解,也為拓寬免疫療法的應(yīng)用范圍提供了理論依據(jù)。


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