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胰腺癌由于其極差的生存預(yù)后素有“癌王”之稱，患者5年生存率僅為10%左右[1]，造成這種現(xiàn)象的主要原因之一，是臨床治療選擇有限、且整體效果較差，尤其是對晚期胰腺癌，目前系統(tǒng)性藥物治療主要為FOLFIRINOX方案及吉西他濱為基礎(chǔ)的化療[2]，但化療效果非常有限，仍需開發(fā)新的治療方式。

基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法，是一種新興的腫瘤治療手段，已改變大多數(shù)實(shí)體瘤治療的格局，但在胰腺癌中卻收效甚微，例如，PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的客觀緩解率僅為3.1%[3]。

胰腺癌對免疫檢查點(diǎn)抑制劑無反應(yīng)的主要原因，是腫瘤微環(huán)境為免疫抑制性，特征為髓系細(xì)胞大量浸潤及CD8⁺T細(xì)胞功能障礙[4,5]。因此，進(jìn)一步明確胰腺癌微環(huán)境的免疫抑制特征并針對性解決，對于改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果至關(guān)重要。

近日，由美國MD安德森癌癥中心Ronald A. DePinho教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Cancer發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌微環(huán)境中存在明顯的髓系細(xì)胞浸潤和T細(xì)胞功能失調(diào)，針對這種免疫抑制表型，使用41BB激動劑及CXCR1/2抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)LAG3抑制劑，實(shí)現(xiàn)持續(xù)性的腫瘤緩解[6]，這或許可以成為胰腺癌治療的新策略。

為明確胰腺癌微環(huán)境特征，Ronald A團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了基于基因工程的胰腺癌自發(fā)成瘤鼠模型并對其進(jìn)行生物發(fā)光及影像學(xué)檢測（圖1）。隨后，他們通過CyToF法對腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞進(jìn)行了檢測，使用標(biāo)準(zhǔn)化決策樹分析（SPADE）對微環(huán)境中的免疫細(xì)胞亞群進(jìn)行了歸類。

Ronald A團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種自發(fā)瘤模型與人胰腺癌組織中的免疫細(xì)胞成分及比例相近。他們使用多重免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，小鼠胰腺癌組織中CD8⁺T細(xì)胞的比例和分布與人胰腺癌組織相近（圖2a），且CD33⁺CD11b⁺CD66b⁺的中性粒細(xì)胞和CD33⁺CD14b⁺CD68b⁺的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的分布和比例在兩種組織中也很相似（圖2b），這表明構(gòu)建的小鼠模型具有較高的人類模型模擬度和保真度。

Ronald A團(tuán)隊(duì)通過SPADE分析發(fā)現(xiàn)，骨髓來源免疫抑制細(xì)胞（MDSCs）和巨噬細(xì)胞為胰腺癌微環(huán)境中的主要免疫細(xì)胞亞群（圖3），此外，他們還檢測了腫瘤內(nèi)記憶性和細(xì)胞毒性CD8⁺T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些T細(xì)胞會出現(xiàn)耗竭或者功能失調(diào)的情況。

為進(jìn)一步明確腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的特征，Ronald A團(tuán)隊(duì)使用無監(jiān)督聚類法將T細(xì)胞分為6簇：中央記憶性CD4⁺T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、中央記憶性CD8⁺T細(xì)胞、細(xì)胞毒性CD8⁺T細(xì)胞、耗竭性CD8⁺T細(xì)胞和高度復(fù)制的CD8⁺T細(xì)胞。

Ronald A團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，激活性免疫檢查點(diǎn)41BB和Ox40、抑制性免疫檢查點(diǎn)LAG3、PD-1、CTLA-4和TIM3在耗竭性CD8⁺T細(xì)胞中表達(dá)，而在其他類型的CD8+T細(xì)胞中不表達(dá)（圖4）。

基于以上結(jié)果，Ronald A團(tuán)隊(duì)分別使用了41BB、Ox40靶點(diǎn)激動劑，以及LAG3、PD-1、CTLA-4和TIM3位點(diǎn)的抑制劑，對胰腺癌小鼠進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，相比于其他組，經(jīng)41BB激動劑及LAG3抑制劑治療的小鼠出現(xiàn)明顯的腫瘤抑制及生存改善（圖5a,b），且兩者聯(lián)合后可進(jìn)一步抑制腫瘤生長并改善小鼠生存（圖5c,d），但腫瘤仍然無法完全消除，小鼠仍然會因腫瘤死亡（圖5d）。

Ronald A團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與對照組及無效治療組（PD-1及CTLA-4抑制劑）相比，41BB激動劑及LAG3抑制劑顯著改善了T細(xì)胞的耗竭表型，且腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞因子產(chǎn)生、增殖和細(xì)胞溶解活性均上調(diào)，還增加了T細(xì)胞的克隆性和多樣性，減少了免疫抑制性的髓系細(xì)胞，增加抗原呈遞從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

然而，41BB激動劑及LAG3抑制劑聯(lián)合后仍不能完全消除腫瘤，這表明還需靶向其他免疫抑制機(jī)制，來進(jìn)一步提升療效。研究者重新注意到了胰腺癌組織中大量存在的MDSCs，發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞MDSCs中存在CXCR2的過度表達(dá)，而CXCR2在將MDSCs招募到腫瘤組織中起到了關(guān)鍵作用。

因此，研究者們將目標(biāo)鎖定為CXCR2，探索了在研CXCR1/2抑制劑SX-682的效果：經(jīng)SX-682治療后，腫瘤內(nèi)MDSCs浸潤減少（圖6），CD8⁺T細(xì)胞浸潤增加，樹突狀細(xì)胞浸潤輕度增加，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤無顯著改變，這表明CXCR1/2信號在髓系細(xì)胞介導(dǎo)的胰腺癌免疫抑制中發(fā)揮重要作用，而SX-682或可聯(lián)合LAG3抑制劑及41BB激動劑，發(fā)揮更強(qiáng)大的抗腫瘤效果。

隨后研究者們使用了“41BB激動劑+LAG3抑制劑+SX-682”的聯(lián)合方案，對胰腺癌小鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合方案可使得大部分小鼠腫瘤完全消退，且90%小鼠在停止治療18個(gè)月后仍然存活（圖7），這表明這套“組合拳”或可產(chǎn)生持久性的腫瘤消退作用。

綜上所述，這項(xiàng)研究揭示了胰腺癌免疫抑制性微環(huán)境的細(xì)胞特征，并據(jù)此發(fā)現(xiàn)了一種潛在的胰腺癌免疫聯(lián)合治療創(chuàng)新方案，有望突破胰腺癌免疫治療效果差、生存率低的瓶頸，期待該方案能夠盡快進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。