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同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）是DNA雙鏈斷裂（double strand break，DSB）的首選修復(fù)方式。同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）通常指細(xì)胞水平上的HRR功能障礙狀態(tài)，可由HRR相關(guān)基因胚系突變或體細(xì)胞突變以及表觀遺傳失活等諸多因素導(dǎo)致，常存在于多種惡性腫瘤中，其中在卵巢癌、乳腺癌、胰腺導(dǎo)管癌、前列腺癌等腫瘤中尤其突出。

HRD會(huì)產(chǎn)生特定的、可量化的、穩(wěn)定的基因組改變，可通過(guò)建立基于基因組特征分析的評(píng)估體系來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤HRD狀態(tài)及其程度，已成為晚期卵巢癌患者臨床應(yīng)用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑的新型生物標(biāo)志物，也可能對(duì)乳腺癌、前列腺癌等腫瘤的PARP抑制劑和鉑類(lèi)藥物的臨床用藥具有指導(dǎo)價(jià)值。

本共識(shí)圍繞HRD定義描述、HRD腫瘤臨床病理與分子特征、HRD檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值、HRD檢測(cè)樣本選擇、HRD檢測(cè)技術(shù)選擇與確認(rèn)、HRD算法標(biāo)準(zhǔn)化及HRD臨床檢測(cè)和應(yīng)用的問(wèn)題等關(guān)鍵點(diǎn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀，為臨床提供7條HRD臨床檢測(cè)與應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)。希望本專(zhuān)家共識(shí)可以提高臨床醫(yī)師及檢測(cè)等相關(guān)人員對(duì)HRD臨床意義及檢測(cè)規(guī)范的認(rèn)識(shí)，從而更加準(zhǔn)確合理地開(kāi)展HRD檢測(cè)及結(jié)果解讀，為患者提供更優(yōu)質(zhì)的臨床服務(wù)。

HRD定義描述

HRD的臨床應(yīng)用

2.1 HRD腫瘤臨床病理及分子特征

專(zhuān)家共識(shí)：HRD是惡性腫瘤較為常見(jiàn)的分子標(biāo)記，卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌發(fā)生率較高；HRD陽(yáng)性卵巢癌、乳腺癌表現(xiàn)出一定的臨床病理學(xué)特征，BRCA相關(guān)的遺傳性乳腺癌和卵巢癌表現(xiàn)更顯著。HRD是較穩(wěn)定的惡性腫瘤分子標(biāo)記，其評(píng)估通常不受腫瘤取材部位（同一部位不同病灶或原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶）影響。

2.2 HRD臨床檢測(cè)的應(yīng)用價(jià)值

專(zhuān)家共識(shí)：HRD臨床檢測(cè)在PARP抑制劑治療晚期卵巢癌療效預(yù)測(cè)中具有重要的應(yīng)用價(jià)值，可對(duì)卵巢癌患者進(jìn)行分層，優(yōu)化相應(yīng)治療決策，最大限度擴(kuò)大PARP抑制劑臨床獲益人群；在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌中，其對(duì)PARP抑制劑或含鉑類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用可能也具有潛在的指導(dǎo)價(jià)值，相關(guān)研究尚在探索中。另外，我國(guó)尚無(wú)獲批的HRD檢測(cè)試劑，臨床實(shí)施檢測(cè)時(shí)應(yīng)依據(jù)患者腫瘤類(lèi)型、分期與診療史，并在患者充分知情同意前提下，選擇與適應(yīng)證和（或）擬應(yīng)用的PARP抑制劑種類(lèi)最匹配且經(jīng)嚴(yán)格性能驗(yàn)證的商業(yè)試劑盒。

對(duì)于擬開(kāi)展HRD項(xiàng)目檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)參照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）相應(yīng)要求，并遵照衛(wèi)生行政部門(mén)的管理規(guī)定，滿(mǎn)足高通量測(cè)序的硬件和規(guī)范要求。

3.1 HRD檢測(cè)樣本要求

3.1.1   檢測(cè)樣本選擇   

HRD檢測(cè)樣本為腫瘤組織，分為甲醛固定石蠟包埋組織和新鮮組織，建議優(yōu)先選擇石蠟樣本。石蠟包埋組織樣本：建議送檢3年以?xún)?nèi)（1年之內(nèi)更好）的石蠟切片，厚度4~5 μm，10張左右；應(yīng)由病理醫(yī)師確定腫瘤類(lèi)型，并觀察腫瘤細(xì)胞的含量和數(shù)量（腫瘤細(xì)胞占比≥30%），以保證有足夠的腫瘤細(xì)胞用于HRD檢測(cè)；若腫瘤細(xì)胞含量不足，應(yīng)標(biāo)記腫瘤細(xì)胞區(qū)域，并富集腫瘤細(xì)胞，盡可能避免出血和壞死區(qū)域，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。新鮮組織樣本：手術(shù)樣本不小于米粒大?。ā?0 mg），穿刺樣本不少于肉眼可見(jiàn)的1條。樣本離體30 min內(nèi)轉(zhuǎn)移至液氮或置于-80 ℃冰箱保存，亦可先保存于樣本保護(hù)劑中，然后盡早轉(zhuǎn)移到-80 ℃冰箱保存，防止核酸降解。新鮮組織因評(píng)估腫瘤細(xì)胞比例困難，故不推薦作為常規(guī)檢測(cè)樣本類(lèi)型，如需使用可采用冷凍切片染色評(píng)估腫瘤細(xì)胞含量。此外，建議提供患者配對(duì)外周血樣本作為非腫瘤對(duì)照樣本，這有助于了解胚系BRCA1/2 和HRR基因突變情況，也有助于HRD評(píng)分時(shí)進(jìn)行倍性矯正。方法為采集2~5 mL 血液樣本于EDTA 抗凝管中，充分顛倒混勻8~10次，避免血液凝固，常溫運(yùn)送至檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室；待測(cè)樣本置于4 ℃冰箱保存，并在2 h內(nèi)處理。如需長(zhǎng)期保存，應(yīng)置于-20 ℃冰箱保存，避免反復(fù)凍融。

3.1.2   核酸提取與質(zhì)控建議   

專(zhuān)家共識(shí)：HRD檢測(cè)優(yōu)先選擇3年以?xún)?nèi)的石蠟包埋腫瘤組織，并觀察腫瘤細(xì)胞的含量和數(shù)量，以保證有足夠的腫瘤細(xì)胞用于檢測(cè)；若含量不足，應(yīng)進(jìn)行富集，盡可能避免出血和壞死區(qū)域。新鮮組織不推薦作為常規(guī)檢測(cè)樣本類(lèi)型，若使用需先評(píng)估其腫瘤細(xì)胞含量。建議提供患者配對(duì)外周血作為非腫瘤對(duì)照樣本，這有助于了解胚系BRCA1/2以及其他HRR相關(guān)基因突變情況。

3.2 檢測(cè)技術(shù)選擇與確認(rèn)

HRD的臨床檢測(cè)方法可分為三大類(lèi)：HRR相關(guān)基因突變檢測(cè)，基因組瘢痕與突變譜系分析以及HRD功能性檢測(cè)。其中，HRD功能性檢測(cè)通常是通過(guò)評(píng)估RAD51在DNA損傷時(shí)形成功能性同源重組所需核焦點(diǎn)的能力，實(shí)時(shí)反饋腫瘤細(xì)胞的HRD狀態(tài)。然而，HRD功能性檢測(cè)預(yù)測(cè)PARP抑制劑的臨床有效性尚未被證實(shí)，且在樣本選擇、分析體系建立上也存在一定局限性，因此尚難以在臨床上規(guī)范應(yīng)用。

3.2.1   HRR相關(guān)基因檢測(cè)   

BRCA1/2基因突變是引起HRD最明確的HRR基因，也是迄今為止最理想的PARP抑制劑療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。卵巢癌BRCA胚系突變與體細(xì)胞突變對(duì)PARP抑制劑的療效預(yù)測(cè)具有同等效力。除BRCA1/2 基因外，如RAD51B/C/D、BRIP1、PALB2、NBN、ATM、CHK1/2、CDK12 等HRR相關(guān)基因胚系和（或）體細(xì)胞突變也會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生HRD?；赟tudy19研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，攜帶CDK12、RAD51B、BRIP1 等基因突變與攜帶BRCA1/2 基因突變的患者接受奧拉帕利維持治療獲得類(lèi)似的PFS獲益。但是，由于攜帶上述基因突變的個(gè)體較為罕見(jiàn)，相應(yīng)結(jié)果仍需更多前瞻性研究證實(shí)。其中，在前列腺癌中尤其重視HRR相關(guān)基因檢測(cè)，在經(jīng)恩雜魯胺或醋酸阿比特龍治療進(jìn)展后的mCRPC成人患者的奧拉帕利治療決策中，NCCN指南推薦進(jìn)行BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L以及PPP2R2A 等15個(gè)HRR相關(guān)基因檢測(cè)，且檢測(cè)變異類(lèi)型應(yīng)包括點(diǎn)突變、插入/缺失、擴(kuò)增等。BRCA1和RAD51C啟動(dòng)子甲基化也會(huì)導(dǎo)致HRD，通常在腫瘤組織內(nèi)與BRCA 基因突變互斥，但目前尚缺乏足夠證據(jù)表明HRR基因啟動(dòng)子甲基化與PARP抑制劑的臨床療效有關(guān)，甚至存在相互沖突的研究結(jié)果。

3.2.2   基于SNPs的“基因組瘢痕”分析   

目前也可以基于SNPs分型評(píng)估整個(gè)基因組層面的3種“基因組瘢痕”現(xiàn)象（LOH、TAI、LST）的總體情況，并進(jìn)行HRD評(píng)分。HRD基因組瘢痕檢測(cè)可采用芯片或NGS平臺(tái)，當(dāng)前大多已從芯片平臺(tái)轉(zhuǎn)移至NGS平臺(tái)。有研究利用TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中乳腺癌的SNP-array和WES檢測(cè)數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)不同檢測(cè)平臺(tái)數(shù)據(jù)在HRD數(shù)值計(jì)算中的差異，結(jié)果3個(gè)數(shù)值均表現(xiàn)出顯著相關(guān)性。其中，Myriad myChoice CDx和FoundationFocus^TM CDx BRCA LOH是當(dāng)前經(jīng)諸多前瞻性研究驗(yàn)證的應(yīng)用最為廣泛的商業(yè)化試劑盒。Myriad myChoice CDx包含BRCA1/2 基因編碼區(qū)和54 091個(gè)人群SNPs，綜合計(jì)算LOH、TAI和LST 3個(gè)指標(biāo)，當(dāng)患者BRCA基因突變陽(yáng)性或HRD評(píng)分超過(guò)42分時(shí)判定為HRD陽(yáng)性。FoundationFocus^TM CDx BRCA LOH通過(guò)覆蓋22條染色體上324個(gè)基因的3 500個(gè)SNPs，計(jì)算發(fā)生LOH的片段占整個(gè)基因組的比例，LOH高的截?cái)嘀禐椤?6%，HRD陽(yáng)性定義為BRCA突變型或BRCA野生型但LOH高。目前我國(guó)尚未見(jiàn)批準(zhǔn)基于SNPs的“基因組瘢痕”的HRD臨床檢測(cè)試劑盒，Myriad myChoice CDx和FoundationFocus^TM CDx BRCA LOH也缺乏應(yīng)用于中國(guó)人群的大樣本前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)，未來(lái)亟待推進(jìn)相應(yīng)試劑盒的開(kāi)發(fā)與臨床驗(yàn)證工作。此外，相應(yīng)Panel設(shè)計(jì)應(yīng)符合我國(guó)人群的分子遺傳學(xué)特征，SNPs位點(diǎn)的選擇應(yīng)注意把握2個(gè)要點(diǎn)：一是位點(diǎn)的分布需相對(duì)均勻，以避免某些區(qū)域出現(xiàn)未覆蓋的情況；二是需要盡可能地覆蓋更多的雜合位點(diǎn)。要確保實(shí)現(xiàn)上述2個(gè)目標(biāo)，HRD Panel設(shè)計(jì)上應(yīng)優(yōu)先選擇中國(guó)健康人群頻率在0.4~0.6之間的SNPs位點(diǎn)；同時(shí)需避免覆蓋嚴(yán)重偏離哈迪-溫伯格平衡以及探針無(wú)法穩(wěn)定覆蓋的位點(diǎn)。

3.2.3   基于突變譜系特征的分析  

專(zhuān)家共識(shí)：基于SNPs的“基因組瘢痕”分析是當(dāng)前最具應(yīng)用前景的HRD臨床檢測(cè)方法，能從BRCA野生型腫瘤患者中有效篩選出PARP抑制劑治療的潛在獲益人群。當(dāng)前亟待推進(jìn)我國(guó)相應(yīng)合規(guī)試劑盒的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證工作，其SNPs位點(diǎn)選擇與Panel設(shè)計(jì)應(yīng)著重把握我國(guó)人群的分子遺傳學(xué)特征，并積極倡導(dǎo)聯(lián)合開(kāi)展PARP抑制劑前瞻性多中心臨床研究驗(yàn)證。

3.3 HRD算法的標(biāo)準(zhǔn)化及精準(zhǔn)化

HRD評(píng)分是反映腫瘤樣本因HRR通路異常而導(dǎo)致的腫瘤樣本基因組不穩(wěn)定的情況，目前主要通過(guò)2個(gè)步驟計(jì)算HRD評(píng)分：⑴通過(guò)檢測(cè)關(guān)鍵的HRR基因變異評(píng)估產(chǎn)生HRD的原因；⑵通過(guò)檢測(cè)基因組損傷的程度計(jì)算基因組不穩(wěn)定狀態(tài)的評(píng)分；然后綜合上述2個(gè)步驟的結(jié)果評(píng)估HRD的狀態(tài)。前者可通過(guò)NGS測(cè)序檢測(cè)發(fā)生在HRR通路上的特定基因的變異情況評(píng)估，后者主要通過(guò)分析腫瘤樣本基因組上的SNPs計(jì)算基因組不穩(wěn)定狀態(tài)的評(píng)分。

3.3.1   基于全基因組范圍內(nèi)高密度SNP位點(diǎn)檢測(cè)的HRD評(píng)分計(jì)算   

目前在臨床檢測(cè)中HRD評(píng)分主要應(yīng)用基于高密度全基因組SNP-array或NGS基因組SNP骨架探針檢測(cè)結(jié)果，并結(jié)合與HRD相關(guān)基因變異與基因組不穩(wěn)定的程度進(jìn)行分析。首先，檢測(cè)BRCA1/2有害突變、BRCA1啟動(dòng)子甲基化等指標(biāo)，再通過(guò)高密度的SNP位點(diǎn)信息，分析由這些分子機(jī)制導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定情況，匯總LOH、LST、TAI等拷貝數(shù)變異指標(biāo)計(jì)算HRD評(píng)分，然后進(jìn)一步通過(guò)PARP抑制劑治療療效劃定HRD 評(píng)分的閾值，從而建立完整的HRD檢測(cè)分析流程。

Myriad myChoice CDx采用的HRD評(píng)分算法是通過(guò)患者腫瘤樣本中的體細(xì)胞拷貝數(shù)變異（somatic copy number variants，SCNV）程度來(lái)反映患者HRD程度，簡(jiǎn)要的生信分析及HRD評(píng)分計(jì)算方法有以下幾個(gè)步驟：⑴對(duì)腫瘤樣本和對(duì)照樣本檢測(cè)范圍內(nèi)的SNP位點(diǎn)的覆蓋度進(jìn)行預(yù)處理；⑵將相近的SNP位點(diǎn)合并成同一區(qū)段；⑶根據(jù)上一步的分段結(jié)果確定每個(gè)區(qū)段的SCNV，確定LOH、LST、TAI分值，進(jìn)一步匯總為HRD評(píng)分。由此可見(jiàn)，HRD評(píng)分算法的準(zhǔn)確性主要基于患者腫瘤樣本SCNV檢測(cè)的準(zhǔn)確性。ASCAT軟件計(jì)算SCNV時(shí)可將腫瘤細(xì)胞純度和整體腫瘤倍性作為重要參數(shù)，并將其帶入計(jì)算，從而得到每個(gè)區(qū)段的拷貝數(shù)，以增加區(qū)段拷貝數(shù)的檢測(cè)準(zhǔn)確性。針對(duì)WGS測(cè)序的Sequenza軟件通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化SNPs覆蓋度減少高通量測(cè)序帶來(lái)的噪音，ABSOLUTE和Sclust軟件還可以根據(jù)患者的體細(xì)胞突變情況，通過(guò)不同模型的聚類(lèi)分析展現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的亞克隆情況，進(jìn)一步調(diào)整SCNV的準(zhǔn)確性。

3.3.2   基于WGS或WES的HRD評(píng)分計(jì)算   

基于高密度全基因組SNP-array或NGS基因組SNP骨架探針的檢測(cè)結(jié)果可以對(duì)基因組瘢痕進(jìn)行檢測(cè)及計(jì)算而得到基因組不穩(wěn)定狀態(tài)的評(píng)分，基于基因組全面覆蓋的WGS 或WES方法的檢測(cè)結(jié)果還能同時(shí)分析得到高HRD評(píng)分腫瘤樣本所具有的微同源缺失、COSMIC 突變特征結(jié)構(gòu)變異等基因組學(xué)特征。有證據(jù)表明綜合基因組不穩(wěn)定狀態(tài)的評(píng)分以及HRD相關(guān)基因組學(xué)特征獲得的HRD評(píng)分結(jié)果準(zhǔn)確度更高。然而，WGS檢測(cè)所需的高DNA上樣量、高測(cè)序數(shù)據(jù)量以及無(wú)法涵蓋HRR信號(hào)通路的體細(xì)胞突變等缺點(diǎn)限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，綜合檢測(cè)所需樣本量、數(shù)據(jù)量、體細(xì)胞突變，可采用高深度WES加高密度SNPs方法，對(duì)腫瘤樣本中HRR信號(hào)通路中的遺傳性突變、體細(xì)胞突變及基因組不穩(wěn)定性狀態(tài)同時(shí)進(jìn)行全面檢測(cè)。隨著WES檢測(cè)成本降低及檢測(cè)技術(shù)不斷成熟，WES檢測(cè)有可能成為準(zhǔn)確評(píng)估HRD的檢測(cè)方法，為患者接受PARP抑制劑治療提供精確指導(dǎo)。

3.3.3   人工智能模型輔助HRD評(píng)估分析   

專(zhuān)家共識(shí)：在HRD臨床檢測(cè)中，基于SNPs位點(diǎn)信息進(jìn)行HRD評(píng)分計(jì)算的準(zhǔn)確度主要依賴(lài)于對(duì)SCNV的準(zhǔn)確分析；同時(shí)，通過(guò)WGS、WES等檢測(cè)技術(shù)獲取更多的基因組信息，有助于進(jìn)一步提升HRD評(píng)分計(jì)算的準(zhǔn)確度；應(yīng)用人工智能技術(shù)輔助分析HRD的多維度特征，已展示出高效識(shí)別HRD陽(yáng)性人群的潛在優(yōu)勢(shì)。必須強(qiáng)調(diào)的是，任何一種檢測(cè)方法、評(píng)分計(jì)算方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床正式應(yīng)用前，都需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的性能分析與臨床效能驗(yàn)證。

3.4 HRD報(bào)告建議 

3.4.1   HRD報(bào)告應(yīng)包含的內(nèi)容  

 ⑴基本信息：

①受檢者信息，包括姓名、性別、年齡、臨床診斷、病理診斷、基因檢測(cè)史、家族史和臨床治療史等；

②樣本信息，包括樣本類(lèi)型、病理號(hào)、樣本采集時(shí)間、送檢機(jī)構(gòu)、送檢醫(yī)生、送檢日期和報(bào)告時(shí)間等；

③項(xiàng)目簡(jiǎn)介，包括檢測(cè)方法、檢測(cè)平臺(tái)、檢測(cè)內(nèi)容（包括基因數(shù)量、Panel大小等）、文庫(kù)構(gòu)建和參考基因組，數(shù)據(jù)分析流程、軟件及版本等。

④樣本質(zhì)量情況，如腫瘤細(xì)胞占比。

⑵檢測(cè)結(jié)果：

①質(zhì)控結(jié)果，包括Q30、測(cè)序深度、覆蓋度等；②BRCA1/2突變狀態(tài)、HRR相關(guān)基因突變狀態(tài)、HRD評(píng)分和結(jié)果釋義等。

⑶檢測(cè)結(jié)果注釋?zhuān)?/span>

①HRD評(píng)估，包括BRCA1/2致病性變異、其他涉及HRR信號(hào)通路的相關(guān)基因變異，表征基因組不穩(wěn)定性的HRD評(píng)分及閾值判定規(guī)則，以及聯(lián)用BRCA1/2有害變異與HRD 評(píng)分進(jìn)行HRD狀態(tài)判定的規(guī)則。

②結(jié)果解讀，包括是否有明確的閾值說(shuō)明，不同癌種、不同PARP抑制劑應(yīng)列明不同閾值與用藥的相關(guān)性臨床試驗(yàn)證據(jù)支持，伴隨診斷的藥物推薦。

③基于BRCA 基因突變陽(yáng)性患者涉及胚系遺傳的提醒，建議其直系親屬檢測(cè)是否攜帶該突變。

⑷簽字：

檢測(cè)技術(shù)人員及審核人員簽字，最終報(bào)告應(yīng)由中級(jí)職稱(chēng)或碩士以上學(xué)歷且具有病理學(xué)專(zhuān)業(yè)背景、經(jīng)培訓(xùn)合格的本單位執(zhí)業(yè)醫(yī)師或授權(quán)簽字人（高級(jí)職稱(chēng)或醫(yī)學(xué)博士學(xué)位）審核。

⑸局限性說(shuō)明：

根據(jù)腫瘤類(lèi)型、受檢樣本類(lèi)型、檢測(cè)Panel以及相關(guān)臨床研究結(jié)果等信息對(duì)HRD 臨床應(yīng)用的局限性進(jìn)行說(shuō)明。

3.4.2   HRD報(bào)告臨床解讀建議   

專(zhuān)家共識(shí)：HRD臨床檢測(cè)報(bào)告內(nèi)容除重點(diǎn)描述BRCA1/2 等HRR相關(guān)基因變異情況以及GIS計(jì)算數(shù)值外，還應(yīng)針對(duì)相應(yīng)癌種的PARP抑制劑療效預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行解讀；HRD評(píng)分閾值判定與不同癌種、不同PARP抑制劑及其相應(yīng)適應(yīng)證有關(guān)。同時(shí)，目前尚缺乏HRD評(píng)分應(yīng)用于中國(guó)人群PARP抑制劑療效預(yù)測(cè)的大樣本臨床研究數(shù)據(jù)，報(bào)告應(yīng)著重闡述其檢測(cè)的局限性。

HRD臨床檢測(cè)和應(yīng)用的問(wèn)題與展望

目前臨床上主要通過(guò)檢測(cè)基因組瘢痕或HRR基因突變間接評(píng)估HRD的狀態(tài)，但哪些生物標(biāo)志物應(yīng)納入HRD狀態(tài)評(píng)估尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在HRD評(píng)估中也還有許多問(wèn)題亟待解決：

⑴HRR通路基因分布廣泛，與其他通路有交叉情況，國(guó)內(nèi)外對(duì)HRR基因的定義不明確，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；

⑵不同HRR基因的功能不同，其在HRD評(píng)估中的作用缺乏量化指標(biāo)；

⑶HRD發(fā)生的機(jī)制復(fù)雜，單純HRR通路基因突變檢測(cè)可能造成HRD結(jié)果假陰性，因此檢測(cè)結(jié)果陰性不能排除HRD；

⑷大片段缺失等變異類(lèi)型需要在HRD評(píng)估中充分考慮并進(jìn)行驗(yàn)證；

⑸基因組瘢痕是HRD的表現(xiàn)形式，只能反映某段時(shí)間的基因組不穩(wěn)定狀態(tài)，而不能準(zhǔn)確評(píng)估回復(fù)突變導(dǎo)致的同源重組功能重建情況；

⑹不同的HRD評(píng)估方法及HRD評(píng)分算法是非等效的，各種評(píng)估方法的預(yù)測(cè)效能和檢測(cè)結(jié)果一致性等尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化驗(yàn)證方案；

⑺HRD檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)品選擇及性能驗(yàn)證方法有待完善；

⑻不同腫瘤類(lèi)型的HRD評(píng)分閾值可能不同，因此需要通過(guò)臨床試驗(yàn)評(píng)估不同腫瘤類(lèi)型HRD閾值對(duì)鉑類(lèi)藥物或PARP抑制劑的療效預(yù)測(cè)效能。

HRD作為泛癌種生物標(biāo)志物在臨床應(yīng)用中還處于起始階段，泛癌種中HRD與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)性值得進(jìn)一步研究。目前國(guó)內(nèi)外有多個(gè)研究機(jī)構(gòu)正在多癌種中開(kāi)展HRD評(píng)分狀態(tài)與HRR相關(guān)基因，以及與免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合用藥療效相關(guān)性的臨床試驗(yàn)。在2021年的美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）年會(huì)上公布了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究首次探索了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在BRCA1/2突變和HRD卵巢癌患者中的療效，以及BRCA1/2突變和HRD與腫瘤突變負(fù)荷的相關(guān)性。

總之，HRD檢測(cè)和臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化仍任重而道遠(yuǎn)，但其應(yīng)用前景值得期待。未來(lái)隨著基因檢測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，HRD評(píng)估方法的不斷完善，以及越來(lái)越多臨床醫(yī)師、病理醫(yī)師、分子檢測(cè)人員、臨床藥師和腫瘤生物學(xué)專(zhuān)家更深入和廣泛地參與腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療，相信HRD的精準(zhǔn)評(píng)估將會(huì)進(jìn)一步提高腫瘤診療水平，讓更多腫瘤患者獲益。